Laborforschung

 
Organigramm
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Arbeitsgruppe Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler

Projekt 1:
Die Ansammlung von Lymphozyten hält zwar die Immunhomeostase des Darms aufrecht, verstärkt aber auch die Entzündung. GPR15, ein verwaister heterotrimerischer Protein-gebundener Rezeptor, der Guanin-Nukleotide bindet, beeinflusst die Ansammlung von T-Zellen im Dickdarm. Unser Hauptziel ist die Untersuchung der Wirkung von GPR15 L -/- auf die Entzündung in einem Kolitis Modell. Unsere Hypothese  könnte das Interesse für therapeutische Ansätze von IBD erhöhen.

Projekt 2:
Wir untersuchen die Rolle des pH-sensitiven Rezeptors TDAG8 in entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Niedrige pH-Werte werden meist mit Entzündungen assoziiert. TDAG8 wird in Zellen des Immunsystems gebildet, die ihrerseits eine wichtige Rolle in IBD spielen.  Das TDGA8-Gen deutet auf eine erhöhte Anfälligkeit für die beiden wichtigsten Formen von IBD (Eiternde Kolitis und Crohn-Krankheit). Unser Hauptziel ist die Beschreibung der Stoffwechsel, die bei saurem pH durch Membranen-gebundenes TDAG8 ausgelöst werden. Dazu benutzen wir einerseits menschliche Monozyten und T-Zelllinien mit verstärktem TDGA8 und andererseits TDGA8-defiziente Mausmodelle für Kolitis. Zudem verwenden wir Monozyten und T-Zellen von Patienten mit dem TDGA-Risiko-Gen. Die Beschreibung dieser Stoffwechsel könnte neue Wege für die Behandlung von IBD aufzeigen.

Veröffentlichungen Prof. Dr. med. Dr. phil. Rogler

Arbeitsgruppe PD Dr. med. Michael Scharl

Die Entstehung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist durch einen komplexen Mix aus genetischer Veranlagung, einer geschwächten Epithelbarriere der Darmschleimhaut, einer unkontrollierter Immunantwort auf Nahrungsbestandteile und Bakterien sowie den Einfluss verschiedener Umweltfaktoren gekennzeichnet. In der Folge entsteht eine chronische Entzündung des Verdauungstraktes, was letztlich verschiedenste Komplikationen bis hin zur Entstehung von Strikturen/Stenosen, Fisteln und sogar Malignomen zur Folge haben kann.

Protein Tyrosin Phosphatasen spielen eine Schlüsselrolle in der Regulation entzündungsfördernder Signalwege sowie der Zytokinsekretion und haben somit eine wichtigen Einfluss auf die Funktion und Aktivität sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems. Zudem sind sie entscheidend in die Kontrolle von Zellwachstum und Zellproliferation involviert und spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung verschiedener Malignome.

 

Protein Tyrosin Phosphatasen

Meine Arbeitsgruppe untersucht die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen, insbesondere von PTPN2, PTPN9, PTPN22 and PTPN23, in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sowie des kolorektalen Karzinoms. Wir konnten zeigen, dass diese Moleküle entscheidend in die Regulation der T-Zell Funktion, der Aktivität von angeborenen Immunmechanismen, wie dem Inflammasom und der Autophagie, sowie der Aufrechterhaltung der Darmepithelbarriere involviert sind. Im Rahmen zweier SNF-geförderter Projekte untersuchen wir nun die genaue Rolle von PTPN2 und PTPN22 hinsichtlich der Funktion von Lymphozyten und mononukleären Zellen sowie im Hinblick auf mögliche therapeutische Effekte des intestinalen Mikrobioms (SNF-Grant No. 314730-146204 und SNF-Grant No. CRSII3_154488/1).

 

Morbus Crohn assoziierten Fisteln / EMT

Ein weiterer Schwerpunkt meiner Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entstehung von Morbus Crohn assoziierten Fisteln. Diese Fisteln scheinen durch eine sogenannte epitheliale-zu-mesenchymale Transition (EMT) zu entstehen. Dies bedeutet, dass sich differenzierte, ortsständige Epithelzellen wieder in undifferenzierte, wanderfähige, mesenchymale Zellen verwandeln. Wir konnten bisher klar zeigen, dass EMT eine wichtige Rolle in der Fistelentstehung spielt. Zudem ist es uns gelungen, den Einfluss verschiedener Zytokine, wie TNF und IL-13, im Hinblick auf die Fistelentstehung zu charakterisieren. Aktuell sind wir insbesondere an der Rolle von Lymphozyten sowie der intestinalen Microbiota im Hinblick auf die Fistelentstehung interessiert.

Sowohl chronische Entzündungen als auch EMT spielen eine wichtige Rolle für die Entstehung des kolorektalen Karzinoms. Daher untersuchen wir in diesem Zusammenhang auch die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen sowie des Zelloberflächenmoleküls 6-Integrin. Wir konnten insbesondere zeigen, dass 6-Integrin sowohl als diagnostischer wie prognostischer Tumormarker bei Patienten mit kolorektalem Karzinom verwendet werden kann. Unsere aktuellen Projekte wollen diese Erkenntnis vertiefen und charakterisieren, ob 6-Integrin eventuell auch als Therapieziel beim kolorektalen Karzinom von Bedeutung sein könnte

Veröffentlichungen PD Dr. med. Scharl

Arbeitsgruppe Dr. med. Luc Biedermann

REG3α – Dr. Thomas Greuter
Für die Vorhersage des Krankheitsverlaufes bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wären sogenannte Biomarker, also messbare Substanzen beim Patienten (meist Proteine im Blut), die eine Messung der aktuellen Aktivität der Erkrankung sowie insbesondere auch eine Vorhersage des Krankheitsverlaufes oder des Ansprechens auf bestimmte Therapieoptionen von grosser Bedeutung. Bis heute ist dies leider nur sehr unzureichend möglich. Ein möglicher Marker, den wir zur Zeit untersuchen, ist das Protein REG3α, welches eine Schutzfunktion für die Darmbarriere, also die Grenzfläche zwischen den äusseren Zellen der Darmschleimhaut und dem Darminhalt, zu haben scheint. Zur Zeit wird untersucht, ob das Protein eine Aussagekraft für den späteren Verlauf der Erkrankung bzw. das Therapieansprechen für das aufwendige Verfahren einer autologen Stammzelltransplantation bei chronisch entzündlichen Erkrankungen haben könnte.

α4β7-Integrin und Leukozytenmigrationshemmung – Dr. Daniel Venetz
Ein in diesem Jahr neu zugelassenes Medikament aus der sogenannten Klasse der Integrinhemmer für die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zielt auf die Hemmung der Einwanderung von Entzündungszellen in den Darm ab. Gemäss den ersten grossen Therapiestudien scheint das Medikament ähnlich stark effektiv wie die Vertreter aus der Klasse der sogenannten TNF-Hemmer, die zur Zeit zu den wirksamsten Medikamenten bei mittelschwerem bis schwerem Verlauf einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung gehören. Zukünftig wird es wichtig sein, bei Patienten, die bisher keine der Medikamenten aus den beiden genannten Klassen erhalten haben, die Entscheidung treffen zu können, welcher Ansatz mehr erfolgsversprechend ist bzw. auf welche Therapieoption ein Pat. womöglich unzureichend ansprechen wird. Das könnte sowohl wertvolle Zeit als auch Kosten sparen. An Proben von Patienten, die diese Medikamente erhalten haben planen wir eine Analyse von verschiedenen Faktoren, mit dem Ziel zukünftig das Ansprechen auf eine derartige Therapie besser im Voraus abschätzen zu können.

Arbeitsgruppe Dr. rer. nat. Isabelle Frey

Erhöhen Medikamente das Risiko an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung zu erkranken?
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) entstehen, wenn sich aus dem Zusammenspiel zwischen genetischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen eine anhaltende, überschiessende Immunreaktion entwickelt. In unserem Forschungsprojekt untersuchen wir ob bestimmte Medikamente langfristige Veränderungen bewirken, die das Risiko an einer CED zu erkranken erhöhen. Eine langfristige Erhöhung des Erkrankungsrisikos könnte zum einen über eine dauerhafte Veränderung der Darmflora oder über epigenetische Modifikationen vermittelt werden. Aktuell untersuchen wir inwieweit bestimmte Antibiota und das Akne-Medikament Isotretinoin diese beiden Faktoren beeinflussen.

 
Zusammenspiel zwischen Nlrp3 und der Darmflora in der Pathogenese chronisch entzündlicher Erkrankungen
Genetische Risikofaktoren können die Zusammensetzung der Darmflora beeinflussen und auf diesem Weg das Risiko für CED erhöhen. Das Produkt des Nlrp3 Gens ist an der Bildung des Inflammasoms beteiligt, das die Immunantwort auf eine Vielzahl von immunologischen Gefahrensignalen vermittelt. Varianten des Nlrp3 Gens sind mit einem erhöhten Risiko an einer CED zu erkranken assoziiert. Der genaue Mechanismus wie Nlrp3 das Erkrankungsrisiko beeinflusst ist jedoch nicht bekannt. In unserem Forschungsprojekt untersuchen wir, wie Nlrp3 die Zusammensetzung der Darmflora verändert und ob diese Veränderungen die Entstehung und den Verlauf chronisch entzündlicher Darmerkrankungen beeinflussen. In Kollaboration mit Prof. D. Konrad und Prof. A. Fontana untersuchen wir darüber hinaus inwieweit Nlrp3 bedingte Veränderungen der Darmflora sich auch auf den Glukose-Stoffwechsel oder chronische Erschöpfung  auswirken.

 
Wirkmechanismen und Sicherheit der TSO Therapie
Eine Parasiten-Infektion kann die Immunantwort so modulieren, dass damit der Verlauf einer CED verbessert werden kann. Klinische Studien der letzten Jahre haben untersucht inwieweit eine therapeutische Infektion mit T.suis Ova (TSO) in der CED Therapie angewandt werden könnte. Die genauen Mechanismen der Immunmodulation durch TSO sind jedoch nicht bekannt und es gibt Bedenken, dass es in Patienten mit immunsuppressiver Therapie, wie sie häufige bei CED Patienten angewandt wird, zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen könnte. Wir haben in unserem Projekt ein neues Tiermodell für die TSO-Therapie entwickelt mit dem wir diese offenen Fragen untersuchen.

Arbeitsgruppe PD Dr. rer. nat. Martin Hausmann

Projekt 1: Wie lässt sich eine Therapieresistenz bei CED Patienten vorhersagen?
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind wiederkehrende, entzündliche Erkrankungen des Darms. Normalerweise ist die Vermehrung und das Absterben von Lymphozyten („weiße Blutkörperchen") streng reguliert um Immunreaktionen in der Balance zu halten. Bei Patienten mit CED ist die Vermehrung von Lymphozyten jedoch stark erhöht und es fehlt eine Gegenregulation die zum Absterben dieser Zellen führt. Unsere Hypothese ist, dass ein Ungleichgewicht in den Proteinen die den Zelltod regulieren Resistenz gegen Therapien bei CED Patienten verursacht.
Ein häufiger Grund für einen chirurgischen Eingriff bei CED Patienten ist das fehlende Ansprechen auf eine Therapie. Derzeit gibt es keinen brauchbaren Parameter der für die Vorhersage geeignet ist ob ein Medikament zur Behandlung von CED bei einem Patienten anspricht. In den Standardtherapien für CED Patienten werden Medikamente verwendet die den Zelltod von aktivierten Lymphozyten begünstigen. Unsere Hypothese ist, dass ein Ungleichgewicht bei den Proteinen die den Zelltod regulieren Resistenz gegen Therapien bei CED Patienten verursacht. Wir untersuchen daher diese Proteine speziell bei therapieresistenten Patienten. Wir beurteilen ob sich daraus ein brauchbarer Vorhersagewert für das Ansprechen auf eine Therapie ableiten lässt.
Das Projekt befasst sich mit der Fragestellung anhand welcher Parameter man einen Therapieerfolg bei Patienten mit CED vorhersagen kann. Das fehlende Ansprechen auf eine Therapie ist ein häufiger Grund für einen chirurgischen Eingriff bei CED Patienten. Ein verlässlicher Parameter der einen Therapieerfolg vorhersagt wird die Wahl eines Medikamentes und die Überwachung von Patienten mit vorhersehbarem Rückfall beeinflussen und eine bessere Betreuung von Patienten mit CED ermöglichen.

Projekt 2: Entwicklung neuer therapeutischer Targets bei der Darmfibrose
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind wiederkehrende, entzündliche Erkrankungen des Darms. Die beiden häufigsten Krankheitsbilder bei CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Stenosen bedingt durch Darmfibrose ist die Ursache für viele Operationen bei Patienten mit Morbus Crohn. Mehr als die Hälfte der Patienten mit Morbus Crohn muss im Laufe der Erkrankungsgeschichte wegen einer fibrotischen Darmstenose operiert werden. Bisher gibt es keine Therapeutika, die dies verhindern können - trotz des klinischen Bedarfs - u.a. deswegen, weil bisher kein geeignetes Testmodel für solche Therapeutika zu Verfügung steht.
Wir konnten erfolgreich als erstes Gruppe weltweit ein schnelles und reproduzierbares Maus Modell zur Darmfibrose etablieren. In diesem Modell werden Darmabschnitte einer Maus in die Nackenfalte einer Maus mit demselben genetischen Hintergrund (isogen) transplantiert. Damit haben wir nun die Möglichkeit bereits für die Behandlung zugelassene Therapeutika, die z.B. gegen Lungenfibrose entwickelt wurden, in unserem Modell im Einsatz gegen die Darmfibrose zu testen. Ebenso können in der Zukunft neu entwickelte, potentielle Therapeutika getestet werden.

Projekt 3: Ist der verminderte Zelltod (Apoptose) die Ursache für die Ausbildung eines Hydrometrokolpos?
Als Hydrokolpos bezeichnet man eine angeborene Fehlbildung die auf einer zystischen Erweiterung der Vagina beruht. Diese wird durch eine Blockade im distalen Bereich des Genitaltrakts verursacht. Kennzeichnend ist das Auftreten von wässriger Flüssigkeit im Uterus und der Vagina die mit einer Aufdehnung des Uterusraumes einhergeht. Ist der Hydrokolpos mit einer Vergrösserung des Uterus verbunden wird er auch als Hydrometrokolpos bezeichnet. Hydrokolpos und Hydrometrokolpos treten mit einer geschätzten Häufigkeit von 1 in 16,000 Geburten bei Mädchen auf. Als mögliche Ursachen für diese Fehlbildung werden eine unvollständige Gewebeentwicklung oder unzureichender programmierter Zelltod (Apoptose) diskutiert. Ziel des Projektes ist es einen neuen methodischen Ansatz für die Diagnose der vaginalen Atresie, des unvollständig ausgebildeten Hymens und des Hydrometrokolpos zu finden. 

Arbeitsgruppe Dr. med. Michael Kiessling

Gleichartige Tumoren können bei unterschiedlichen Patienten sehr verschieden auf Therapien reagieren. Wir suchen nach genetischen Indikatoren, welche die Reaktion auf Therapien voraussagen können.

Arbeitsgruppe PD Dr. med. Benjamin Misselwitz

Die Rolle von Oxysterolen für Darmentzündung und die Entwicklung des Immunsystems des Darmes
Oxysterole sind oxidierte Cholesterinmoleküle und spielen eine Rolle als Signalmoleküle für die Regulation der Cholesterinsynthese. Aktuelle Arbeiten zeigen jedoch, dass Oxysterole ebenfalls die Motilität von Immunzellen, z.B. B-Zellen oder dendritische Zellen regulieren können. Der Oxysterolrezeptor EBI2 (Epstein Barr virus induced gene 2) ist ein Risikogen für IBD. Die Rolle von EBI2 und Oxysterolen innerhalb des Darmes sind jedoch noch kaum verstanden. In unserem Projekt wollen wir den Einfluss von Oxysterolen auf die Entwicklung des Darmimmunsystems und auf die Pathogenese einer Darmentzündung verstehen.

Die Rolle von Oxysterolen in der Krankheitsentstehung der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)
Nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) ist die Lebermanifestation des metabolischen Syndroms und die häufigste Lebererkrankung in Industrieländern. Nahrungsmittel einschliesslich Cholesterin und Fett beeinflussen die Pathogenese einer NASH entscheidend. Oxysterole sind oxydierte Cholesterinmoleküle und spielen eine Rollen als Signalmoleküle für die Regulation der Cholesterinsynthese. Aktuelle Arbeiten zeigen jedoch, dass Oxysterole ebenfalls die Motilität von Immunzellen, z.B. B-Zellen oder dendritische Zellen regulieren können.

Wir haben in unserem Labor ein Modell für NASH etabliert mit einer Diät reich an Fetten, Cholesterin und Zucker und testen Effekte der Gene für die Oxysterolsynthese (CYP7B1/ CH25H) und den Oxysterolrezeptor EBI2 (Epstein Barr virus induced gene 2) in diesem Modell. Ausserdem interessiert uns der Einfluss des EBI2-Oxysterol-Systems auf die Mikrobiota und den Cholesterinmetabolismus.

Arbeitsgruppe Dr. rer. nat. Pedro Ruiz

Wir untersuchen die Wirkung von Umweltfaktoren auf die Entwicklung von Darmentzündungen. Wir verwenden Kolitis-Zellkulturen und -Mausmodelle, um die Wirkung von verminderter Sauerstoffversorgung (üblicherweise als Hypoxie bezeichnet) auf Vorstufen der Entzündung zu untersuchen, einem Zustand, der typischerweise beim Aufenthalt in Höhenlagen auftritt und sich negativ auf den Gesundheitszustand von Patienten mit chronischen Darmleiden auswirkt. Unser Ziel ist die Identifikation von Zellfaktoren, welche die Entzündung unter Sauerstoffmangel beeinflussen und als neuartige Therapievehikel wirken könnten.