Laborforschung

Arbeitsgruppe Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler

Projekt 1:
Die Ansammlung von Lymphozyten hält zwar die Immunhomeostase des Darms aufrecht, verstärkt aber auch die Entzündung. GPR15, ein verwaister heterotrimerischer Protein-gebundener Rezeptor, der Guanin-Nukleotide bindet, beeinflusst die Ansammlung von T-Zellen im Dickdarm. Unser Hauptziel ist die Untersuchung der Wirkung von GPR15 L -/- auf die Entzündung in einem Kolitis Modell. Unsere Hypothese  könnte das Interesse für therapeutische Ansätze von IBD erhöhen.

Projekt 2:
Wir untersuchen die Rolle des pH-sensitiven Rezeptors TDAG8 in entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Niedrige pH-Werte werden meist mit Entzündungen assoziiert. TDAG8 wird in Zellen des Immunsystems gebildet, die ihrerseits eine wichtige Rolle in IBD spielen.  Das TDGA8-Gen deutet auf eine erhöhte Anfälligkeit für die beiden wichtigsten Formen von IBD (Eiternde Kolitis und Crohn-Krankheit). Unser Hauptziel ist die Beschreibung der Stoffwechsel, die bei saurem pH durch Membranen-gebundenes TDAG8 ausgelöst werden. Dazu benutzen wir einerseits menschliche Monozyten und T-Zelllinien mit verstärktem TDGA8 und andererseits TDGA8-defiziente Mausmodelle für Kolitis. Zudem verwenden wir Monozyten und T-Zellen von Patienten mit dem TDGA-Risiko-Gen. Die Beschreibung dieser Stoffwechsel könnte neue Wege für die Behandlung von IBD aufzeigen.

Veröffentlichungen Prof. Dr. med. Dr. phil. Rogler

Arbeitsgruppe Prof. Dr. med. Michael Scharl

Meine Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entstehung chronischer Entzündungskrankheiten sowie Malignome im Gastrointestinaltrakt. Entscheidend ist hierbei ein starker, translationaler Forschungsansatz, der mit Hilfe von Patientenproben Zusammenhänge erkennen will, welche anschliessend im Mausmodell in vivo präzisiert und erklärt werden. Das dadurch gewonnene Wissen wird in Form neuer diagnostischer wie therapeutischer Ansätze zu den Patienten zurückgebracht.

Die Schwerpunkte liegen hierbei in der Erforschung der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), und deren Komplikationen, wie etwa Fisteln und extraintestinale Manifestationen, sowie des kolorektalen Karzinoms. Weitere Projekte beschäftigen sich mit der eosinophilen Ösophagitis, der Zöliakie, der immunmediierten Kolitis bei Patienten unter Checkpoint-Inhibitor Tumortherapie sowie dem Pankreaskarzinom.

Eine inadäquate Immunantwort auf Nahrungsbestandteile, Bakterien oder Umweltantigene scheint für gastrointestinale Erkrankungen eine entscheidende Rolle zu spielen. Daher interessiert uns auf molekularer Ebene das komplexe Zusammenspiel genetischer Faktoren, der intestinalen Mikrobiota sowie den dadurch bedingten Veränderungen des angeborenen wie erworbenen Immunsystems sowie der Darmepithelbarriere.

Meine Arbeitsgruppe untersucht die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen, insbesondere von PTPN2, PTPN22 und PTPN23, in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sowie des kolorektalen Karzinoms. Wir konnten zeigen, dass diese Moleküle entscheidend in die Regulation der T-Zell Funktion, der Aktivität angeborener Immunmechanismen, wie dem Inflammasom und der Autophagie, sowie der Aufrechterhaltung der Darmepithelbarriere involviert sind. Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass eine pharmakologische Modulation der Enzymaktivität eine wichtige neue Therapieoption bei zahlreichen entzündlichen wie malignen gastrointestinalen Erkrankungen darstellen könnte.

Ein weiterer Schwerpunkt meiner Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entstehung von Fisteln, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn. Wir konnten nachweisen, dass diese Fisteln durch die sogenannte epitheliale-zu-mesenchymale Transition (EMT) zu entstehen. Dies bedeutet, dass sich differenzierte, ortsständige Epithelzellen wieder in undifferenzierte, wanderfähige, mesenchymale Zellen verwandeln. Dieser Vorgang spielt auch in der Entstehung und der Progression von Karzinomen, wie etwa dem Kolonkarzinom, eine wichtige Rolle. Aktuell sind wir insbesondere an der Rolle von Lymphozyten sowie der intestinalen Mikrobiota im Hinblick auf die Fistelentstehung interessiert. Zudem ist es uns gelungen, das erste zuverlässige in vivo-Modell für entzündliche Fisteln zu etablieren.  Unsere Erkenntnisse führten bereits zur Durchführung klinischer Therapiestudien.

Sowohl chronische Entzündung als auch EMT spielen eine wichtige Rolle für die Entstehung des kolorektalen Karzinoms. Daher untersuchen wir in diesem Zusammenhang auch die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen sowie des Zelloberflächenmoleküls b6-Integrin. Wir konnten insbesondere zeigen, dass b6-Integrin sowohl als diagnostischer wie prognostischer Tumormarker bei Patienten mit kolorektalem Karzinom verwendet werden kann. Unsere aktuellen Projekte wollen diese Erkenntnis vertiefen und charakterisieren, ob b6-Integrin eventuell auch als Therapieziel beim kolorektalen Karzinom von Bedeutung sein könnte.

Zudem untersuchen wir auf funktioneller Ebene den Beitrag der intestinalen Mikrobiota in der Entstehung gastrointestinaler Entzündungskrankheiten und Malignome. Bestimmte Darmbakterien dürften eine wichtige Rolle für die Krankheitsentstehung spielen oder könnten therapeutisch wirken und ein besseres Verständnis über die genauen, zugrundliegenden Mechanismen dürfte auch den Nutzen und die Effektivität mikrobiota-basierter Therapieoptionen verbessern.

CV_Prof. Michael Scharl_18.06.18.pdf

Veröffentlichungen Prof. Dr. med. Scharl

Arbeitsgruppe Prof. Dr. rer. nat. Martin Hausmann

Projekt 1: Wie lässt sich eine Therapieresistenz bei CED Patienten vorhersagen?
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind wiederkehrende, entzündliche Erkrankungen des Darms. Normalerweise ist die Vermehrung und das Absterben von Lymphozyten („weiße Blutkörperchen") streng reguliert um Immunreaktionen in der Balance zu halten. Bei Patienten mit CED ist die Vermehrung von Lymphozyten jedoch stark erhöht und es fehlt eine Gegenregulation die zum Absterben dieser Zellen führt. Unsere Hypothese ist, dass ein Ungleichgewicht in den Proteinen die den Zelltod regulieren Resistenz gegen Therapien bei CED Patienten verursacht.
Ein häufiger Grund für einen chirurgischen Eingriff bei CED Patienten ist das fehlende Ansprechen auf eine Therapie. Derzeit gibt es keinen brauchbaren Parameter der für die Vorhersage geeignet ist ob ein Medikament zur Behandlung von CED bei einem Patienten anspricht. In den Standardtherapien für CED Patienten werden Medikamente verwendet die den Zelltod von aktivierten Lymphozyten begünstigen. Unsere Hypothese ist, dass ein Ungleichgewicht bei den Proteinen die den Zelltod regulieren Resistenz gegen Therapien bei CED Patienten verursacht. Wir untersuchen daher diese Proteine speziell bei therapieresistenten Patienten. Wir beurteilen ob sich daraus ein brauchbarer Vorhersagewert für das Ansprechen auf eine Therapie ableiten lässt.
Das Projekt befasst sich mit der Fragestellung anhand welcher Parameter man einen Therapieerfolg bei Patienten mit CED vorhersagen kann. Das fehlende Ansprechen auf eine Therapie ist ein häufiger Grund für einen chirurgischen Eingriff bei CED Patienten. Ein verlässlicher Parameter der einen Therapieerfolg vorhersagt wird die Wahl eines Medikamentes und die Überwachung von Patienten mit vorhersehbarem Rückfall beeinflussen und eine bessere Betreuung von Patienten mit CED ermöglichen.

Projekt 2: Entwicklung neuer therapeutischer Targets bei der Darmfibrose
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind wiederkehrende, entzündliche Erkrankungen des Darms. Die beiden häufigsten Krankheitsbilder bei CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Stenosen bedingt durch Darmfibrose ist die Ursache für viele Operationen bei Patienten mit Morbus Crohn. Mehr als die Hälfte der Patienten mit Morbus Crohn muss im Laufe der Erkrankungsgeschichte wegen einer fibrotischen Darmstenose operiert werden. Bisher gibt es keine Therapeutika, die dies verhindern können - trotz des klinischen Bedarfs - u.a. deswegen, weil bisher kein geeignetes Testmodel für solche Therapeutika zu Verfügung steht.
Wir konnten erfolgreich als erstes Gruppe weltweit ein schnelles und reproduzierbares Maus Modell zur Darmfibrose etablieren. In diesem Modell werden Darmabschnitte einer Maus in die Nackenfalte einer Maus mit demselben genetischen Hintergrund (isogen) transplantiert. Damit haben wir nun die Möglichkeit bereits für die Behandlung zugelassene Therapeutika, die z.B. gegen Lungenfibrose entwickelt wurden, in unserem Modell im Einsatz gegen die Darmfibrose zu testen. Ebenso können in der Zukunft neu entwickelte, potentielle Therapeutika getestet werden.

Projekt 3: Ist der verminderte Zelltod (Apoptose) die Ursache für die Ausbildung eines Hydrometrokolpos?
Als Hydrokolpos bezeichnet man eine angeborene Fehlbildung die auf einer zystischen Erweiterung der Vagina beruht. Diese wird durch eine Blockade im distalen Bereich des Genitaltrakts verursacht. Kennzeichnend ist das Auftreten von wässriger Flüssigkeit im Uterus und der Vagina die mit einer Aufdehnung des Uterusraumes einhergeht. Ist der Hydrokolpos mit einer Vergrösserung des Uterus verbunden wird er auch als Hydrometrokolpos bezeichnet. Hydrokolpos und Hydrometrokolpos treten mit einer geschätzten Häufigkeit von 1 in 16,000 Geburten bei Mädchen auf. Als mögliche Ursachen für diese Fehlbildung werden eine unvollständige Gewebeentwicklung oder unzureichender programmierter Zelltod (Apoptose) diskutiert. Ziel des Projektes ist es einen neuen methodischen Ansatz für die Diagnose der vaginalen Atresie, des unvollständig ausgebildeten Hymens und des Hydrometrokolpos zu finden. 

Arbeitsgruppe Dr. rer. nat. Pedro Ruiz

Wir untersuchen die Wirkung von Umweltfaktoren auf die Entwicklung von Darmentzündungen. Wir verwenden Kolitis-Zellkulturen und -Mausmodelle, um die Wirkung von verminderter Sauerstoffversorgung (üblicherweise als Hypoxie bezeichnet) auf Vorstufen der Entzündung zu untersuchen, einem Zustand, der typischerweise beim Aufenthalt in Höhenlagen auftritt und sich negativ auf den Gesundheitszustand von Patienten mit chronischen Darmleiden auswirkt. Unser Ziel ist die Identifikation von Zellfaktoren, welche die Entzündung unter Sauerstoffmangel beeinflussen und als neuartige Therapievehikel wirken könnten.


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